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Ciência

Nova técnica de edição genética corrige doenças em células humanas

A CRISPR permite reparar mutações no RNA relacionadas à anemia e ao diabetes

Nuño Domínguez – 26/10/2017

Desde há mais de 3 bilhões de anos, inúmeras combinações e repetições das mesmas quatro letras foram suficientes para dar origem a todos os seres vivos do planeta. Os seres humanos são os únicos que desenvolveram um cérebro capaz de não apenas compreender o funcionamento básico desse alfabeto genético composto pelas quatro bases do DNA – adenina, guanina, timina e citosina, ou A, G, T, C –, mas reescrevê-lo graças à ferramenta de edição genética CRISPR. Isso já está sendo aplicado para corrigir defeitos genéticos em embriões humanos e está sendo estudado em pacientes com câncer de pulmão e outros tumores.
Nesta quarta-feira estão sendo publicados os detalhes de duas novas versões desse editor de texto genético que aperfeiçoam a capacidade dos seres humanos para reescrever o genoma dos seres vivos sem introduzir erros que poderiam gerar mutações perigosas.

O primeiro trabalho foi conduzido por Feng Zhang, um pesquisador norte-americano de origem chinesa que foi o primeiro a aplicar a CRISPR em células de mamíferos e que atualmente é um dos três nomes mais importantes nesse campo, ao lado das duas mulheres que desenvolveram a técnica, Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier. Os três estão envolvidos em uma batalha legal para controlar patentes sobre essa tecnologia.

equipe de Zhang no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT, na sigla em inglês) desenvolveu uma versão da CRISPR capaz de modificar o RNA, ácido nucleico que lê e transcreve as instruções escritas no DNA para sintetizar proteínas. Todas as versões desse intermediário genético também são formadas por quatro letras, as mesmas do DNA, menos o uracilo (U) no lugar da timina (T). Essas letras sempre se juntam em pares de bases, A com T e G com C. Muitas doenças raras de origem genética são desencadeadas por uma única letra de DNA mal situada na sequência.

A edição genética se inspira no sistema imunológico rudimentar com o qual alguns micróbios guardam em seu genoma fragmentos do genoma de vírus como se fosse um retrato falado que lhes permite identificá-los e lançar contra eles algumas enzimas que cortam o RNA viral e o desativam. Zhang e sua equipe descreveram um novo grupo dessas enzimas presentes em bactérias do gênero Prevotella, que inclui micróbios que normalmente vivem nos intestinos e na vagina. Os pesquisadores desativaram a capacidade dessas enzimas – as Cas 13b – para cortar o RNA e adicionaram a elas outra proteína que troca uma base de adenina (A) por outra de inosina (I), que é lida como se fosse uma guanina (G). Esse novo sistema se liga seletivamente a sequências determinadas de RNA e troca um A por um G. As mudanças são apenas temporárias – duram o tempo que o RNA leva para se degradar dentro da célula – e reversíveis, o que não acontece com a CRISPR convencional que é aplicada ao DNA e que, uma vez alterada, permanece assim para o bem ou para o mal.

“Até agora conseguimos desativar genes, mas recuperar a função das proteínas é muito mais complicado”, explicou Zhang em um comunicado de imprensa de sua instituição. “Essa nova capacidade de editar o RNA abre mais possibilidades para reparar essas funções e tratar muitas doenças em praticamente qualquer tipo de célula”, acrescenta.

Em seu estudo, publicado pela revista Science, os pesquisadores usaram seu editor, chamado Repair, para corrigir mutações nas células humanas que causam anemia de Fanconi e um tipo de diabetes. O sistema tem uma taxa de sucesso entre 20% e 40% e a equipe reduziu o número de erros que introduz no RNA de mais de 18.000 para apenas 20.

O estudo “antecipa uma série de aplicações muito interessantes do ponto de vista da pesquisa básica, mas também sua aplicação para tratar doenças congênitas, ou para reproduzir alelos, variantes protetoras de genes, por exemplo, corrigir um oncogene mutado para evitar sua ativação e que desencadeie a transformação tumoral”, diz Lluis Montoliu, pesquisador do Centro Nacional de Biotecnologia (CSIC), que não participou da pesquisa.

Um dos objetivos de Zhang é buscar novos tratamentos para doenças mentais com uma abordagem semelhante à utilizada para o câncer ou doenças cardiovasculares. O problema é que o nível de conhecimento dessas doenças ainda é muito menor, como ele mesmo explicou. Sua nova criação pode ajudar a compreender melhor o cérebro e seu funcionamento. “Por enquanto, esta seria a única ferramenta para estudar o que acontece quando uma base de adenosina se transforma em inosina e essas mudanças estão envolvidas com o desenvolvimento do cérebro e o surgimento do câncer”, explica Marc Güell, especialista em CRISPR e pesquisador da Universidade Pompeu Fabra.

O segundo trabalho, publicado nesta quarta-feira pela revista Nature, completa a caixa de ferramentas para modificar o DNA graças à primeira versão da CRISPR capaz de transformar pares de bases de AT em GC, o que permitiria corrigir uma alteração que é responsável pela metade de todas as mutações patológicas conhecidas, de acordo com o trabalho. Além disso, essa nova versão da CRISPR reduz de 10% para 0,1% a taxa de erros introduzidos no genoma de forma involuntária. Os pesquisadores demonstraram sua nova tecnologia corrigindo duas doenças sanguíneas causadas por esse tipo de mutações em células humanas. Graças a essa nova ferramenta já é possível editar qualquer uma das quatro letras do alfabeto genético.

https://brasil.elpais.com/brasil/2017/10/25/ciencia/1508946003_990505.html

Expansão da Life

Life Grupo irá produzir e comercializar medicamentos à base de canabidiol no Brasil

Linha de medicamentos extraídos da planta de maconha segue estratégia do grupo de disponibilizar tecnologia de ponta com preços acessíveis. Empresa já oferece testes farmacogenéticos nacionalizados e com valores muito abaixo das versões importadas

A Life Grupo, do ex-presidente da Bristol-Myers Squibb no Brasil, Mario Grieco, vai investir inicialmente R$ 20 milhões em um projeto no interior de São Paulo focado na produção de medicamentos à base de canabidiol, substância extraída da planta da maconha.

Parte dos recursos será empregada na obtenção de licença para conseguir começar a linha de medicamentos. “O custo dos estudos clínicos para a Anvisa são altos e estarão disponibilizamos em uma segunda etapa do projeto que inclui a chegada da companhia norte-americana Knox Medical, detentora da tecnologia”, afirma o executivo.

A primeira fase do projeto prevê aportes em segurança em torno da fábrica e nas instalações, além de valores ligados à autorização de órgãos como a Polícia Federal.

Os remédios à base de canabidiol são indicados para casos de epilepsia. Existem vários estudos sobre a utilização do produto para outras doenças. Outra indicação do produto é na minimização dos efeitos colaterais provocados pelos tratamentos de doenças como câncer e Aids, que afetam o apetite de pacientes.

Os medicamentos à base de maconha seguem a estratégia do Grupo Life que é focada no acesso às tecnologias de ponta nacionalizadas e com baixo custo. Um vidro do medicamento custará, em média, R$ 290,00.

Na área de diagnósticos, a Life Grupo opera com a bandeira Life Diagnósticos. A empresa já vem produzindo e comercializando no Brasil testes farmacogenéticos para avaliar a eficácia e segurança de vários medicamentos de uso crônico. Os primeiros quatro testes disponibilizados são para drogas cardiológicas (Clopidogrel), câncer de mama (Tamoxifeno), calvície (Finasterida) e para evitar a rejeição de órgãos em transplantados (Natalizumab).

A nacionalização destes testes, inédita no mercado brasileiro, reduziu  em 80% os custos do procedimento ao paciente”, informa Mário Grieco. “Temos uma equipe formada por propagandistas com capacidade para visitação médica em todo país. Como atuamos em nichos específicos de mercado, não faz sentido investirmos em sedes próprias para o atendimento ao público. Nossa comercialização se dará via prescrição e a compra poderá ser feita por telefone ou e-commerce”, ressalta.

Com custo médio de R$ 500,00, os testes comercializados pela Life Diagnóstico podem ser consumidos por 671,5 mil pacientes, de acordo com os indicadores da Quintles IMS Health, que audita o varejo farmacêutico. “Estamos entrando na disputa por um mercado com potencial avaliado em R$ 335,5 milhões. Conseguimos apurar nosso potencial de mercado por meio do monitoramento do varejo”, explica Grieco.

Para viabilização do negócio, a Life Diagnóstico investiu R$ 30 milhões na construção de seu laboratório próprio e estruturação da divisão comercial.

Sobre a Life Grupo

Fundado em 2013 por Mario Grieco, a Life Grupo tem um modelo de negócio inovador ao atuar em diversos segmentos oferecendo um portfólio extenso de produtos e serviços voltados para a área da saúde. Esse modelo é fruto do espírito empreendedor e da experiência de seu fundador, que atuou por mais de 30 anos na indústria farmacêutica, liderando equipes e empresas de grande porte. A Life Grupo já recebeu cerca de R$ 30 milhões em investimentos entre 2015 e 2017 e prepara mais um aporte de R$ 20 milhões em 2018, alcançou o break-even-point e tem mostrado expressivos índices de crescimento nas receitas, que devem subir em torno de 30% este ano. Em 2016, cresceram 20%, apesar da crise.

O Grupo é formado por quatro unidades de negócios e duas empresas. São unidades a Life Diagnósticos, divisão especializada em Medicina Genética que abriga um laboratório de testes genéticos e farmacogenéticos, além de fornecer produtos e serviços de alta tecnologia para prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças; a Life Farmacêutica, especializada em desenvolvimento, lançamento e promoção de medicamentos; a Life Publicidade, especializada no desenvolvimento de campanhas publicitárias para o setor de saúde; e a Life Distribuidora, especializada na distribuição de produtos farmacêuticos.

As empresas que completam o Grupo são a Vida, especializada na distribuição de cosméticos naturais, e a Saúde, especializada na distribuição e vendas de máquinas e equipamentos médico-hospitalares. A Life Grupo também mantém uma filial em Miami (EUA) para apoiar as atividades da empresa no Brasil.

 

Mais informações

Vital Agência

Fábio Pimentel – fabio.pimentel@vitalagencia.com – 11 9 3806 06 17

Iolanda Nascimento – iolanda.nascimento@vitalagencia.com 11 9 9298 9088

 

 

Pesquisa genética

Pela 1ª vez, cientistas removem doença genética de embrião com ‘cirurgia química’

James Gallagher

Da BBC News 28/09/2017

Pesquisadores chineses afirmam ter realizado pela primeira vez no mundo uma “cirurgia química” em embriões humanos para extrair uma doença. A equipe da Universidade de Sun Yat-sen usou uma técnica chamada “edição de base” para corrigir um único erro entre as três bilhões de “letras” do nosso código genético. Eles alteraram embriões feitos em laboratório para extrair a doença talassemia beta.

A equipe disse que o experimento pode levar, algum dia, ao tratamento de uma série de doenças herdadas geneticamente. A técnica altera a construção base do DNA: as quatro bases adenina, citosina, guanina e timina. Elas são mais conhecidas por suas respectivas letras iniciais, A, C, G e T.

Todas as instruções para “configurar” o corpo humano e colocá-lo em funcionamento estão codificadas nas combinações dessas quatro bases.

A talassemia beta, uma doença sanguínea que causa sintomas de anemia e pode levar à morte, é provocada por uma mudança em uma única base no código genético – conhecida como mutação pontual. Os pesquisadores chineses a “editaram de volta”.

Eles copiaram o DNA e trocaram o G por um A, corrigindo o problema. “Nós somos os primeiros a demonstrar a viabilidade de curar doenças genéticas em embriões humanos a partir de um sistema de edição de base”, disse à BBC Junjiu Huang, um dos cientistas do grupo.

Ele disse que o estudo abre novas portas para tratar pacientes e prevenir bebês de nascerem com a talassemia beta “e até mesmo outras doenças hereditárias”. Os experimentos foram feitos com tecidos de um paciente com a doença e através de embriões humanos criados a partir da clonagem.

Revolução genética

A edição de base é um avanço em relação a outra forma de editar genes, a técnica conhecida como Crispr, que já está revolucionando a ciência. A Crispr quebra o DNA. Quando o corpo tenta consertar a quebra, ela desativa uma série de instruções, que também são chamadas de gene. Aí está a oportunidade de inserir novas informações genéticas.

A edição de base faz as próprias bases de DNA se transformarem umas nas outras. O professor David Liu, pioneiro da edição de base na Universidade de Harvard, descreveu o método como “cirurgia química”.

Ele afirma que a técnica é mais eficiente e tem menos efeitos colaterais indesejados do que a Crispr. “Cerca de dois terços das variantes genéticas humanas associadas a doenças são mutações pontuais. Portanto, a edição de base tem o potencial de corrigir diretamente, ou reproduzir para fins de pesquisa, muitas [mutações] patogênicas”.

O grupo de cientistas da Universidade de Sun Yat-sen em Guangzhou (China) virou manchete anteriormente quando eles foram os primeiros a usar a técnica Crispr em embriões humanos. O professor Robin Lovell-Badge, do Instituto Francis Crick em Londres, disse que determinados trechos desse último estudo são “engenhosos”.

Mas ele também questionou por que eles não fizeram mais pesquisas com animais antes de ir diretamente aos embriões humanos e afirmou que as regras sobre pesquisas com embriões em outros países teriam sido “mais rigorosas”.

O estudo, publicado na revista científica Protein and Cell, é o mais recente exemplo da rapidez na evolução da habilidade dos cientistas de manipular o DNA humano. Isso está provocando um debate profundo de ética na sociedade, sobre o que é e o que não é aceitável nos esforços para prevenir doenças.

O professor Lovell-Badge disse que esses métodos dificilmente serão usados clinicamente em breve. “Serão necessários muito mais debates sobre ética e sobre como esses métodos seriam regulados. E, em muitos países, incluindo a China, é necessário ter mecanismos mais robustos para regulação, fiscalização e acompanhamento a longo prazo.”

https://noticias.uol.com.br/saude/ultimas-noticias/bbc/2017/09/28/pela-1-vez-cientistas-removem-doenca-genetica-de-embriao-com-cirurgia-quimica.htm

Pesquisa

Estudo feito na Unicamp permite traçar o roteiro da obesidade

20 de setembro de 2017

Karina Toledo, de Lincoln  |  Agência FAPESP – Ao investigar, na última década, os fatores associados à crescente epidemia global de obesidade, cientistas identificaram dois eventos que contribuem fortemente para o ganho de peso.

Um deles é a alteração no perfil de bactérias que compõem a flora intestinal. Estudos publicados entre 2005 e 2007 mostraram que pessoas obesas geralmente apresentam um conjunto de microrganismos que favorece a absorção dos nutrientes da dieta. Ou seja, uma maçã pode ser mais calórica para uma pessoa gorda do que para uma pessoa magra. Mas se isso é causa ou consequência do sobrepeso ainda não se sabia ao certo.

Outro evento importante é a morte de um grupo de neurônios existente em uma região do cérebro chamada hipotálamo. Conhecidas como neurônios POMC, essas células são sensores de nutrientes e têm a função de avisar para o corpo que está na hora de parar de comer e que já há energia disponível para gastar. Após a perda desses sensores, mostraram os estudos, os indivíduos passam a sentir cada vez mais necessidade de consumir alimentos ricos em gordura e açúcar. Por outro lado, ficam com o metabolismo mais lento e armazenam grande parte da energia fornecida pela dieta desbalanceada.

“Começamos então a nos perguntar: o que vem antes? A mudança no padrão alimentar do paciente causada por um erro no sistema cerebral de controle da fome ou a alteração do microbioma intestinal? Nossos dados mais recentes sugerem que o hipotálamo é danificado muito antes de ocorrerem alterações no intestino”, contou Licio Augusto Velloso, coordenador do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), um dos CEPIDs apoiados pela FAPESP.

Em uma palestra apresentada na manhã de terça-feira (19/09), durante a FAPESP Week Nebraska-Texas, Velloso apresentou resultados de um estudo realizado na Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp durante o pós-doutorado de Daniela Razolli.

O grupo realizou nos tecidos de camundongos submetidos à dieta rica em gordura saturada uma série de análises temporais – que ao todo durou quatro meses, tempo suficiente para o animal ficar obeso. Em vários momentos ao longo do período experimental, uma parte da colônia era sacrificada e tinha o cérebro e o intestino analisados pelos pesquisadores.

“Começamos a detectar alterações hipotalâmicas logo no primeiro dia da dieta obesogênica. Já as alterações na microbiota intestinal demoraram entre duas e três semanas para aparecer. É uma diferença temporal relativamente grande – considerando que são camundongos”, explicou Velloso.

Em estudos anteriores, o grupo da Unicamp já havia detalhado como os danos aos neurônios POMC acontecem. As moléculas de gordura saturada ingeridas são absorvidas no intestino, caem na corrente sanguínea e chegam ao cérebro, junto com os demais nutrientes da dieta.

No sistema nervoso central, uma célula de defesa conhecida como micróglia entende que aquele excesso de gordura é uma ameaça aos neurônios e começa a produzir moléculas inflamatórias como se estivesse combatendo um patógeno.

“Essa inflamação, inicialmente, prejudica o funcionamento correto dos neurônios hipotalâmicos. Caso perdure por muito tempo, as células acabam morrendo. Esse, provavelmente, é o motivo pelo qual indivíduos que permanecem obesos por muito tempo têm dificuldade para emagrecer e recaem na doença mesmo após diversos tratamentos. Essas pessoas simplesmente não conseguem mais atingir um equilíbrio do fluxo de energia no corpo”, comentou Velloso.

Como o experimento com camundongos mostrou, os danos neuronais têm início muito antes de o indivíduo começar a engordar, mas podem ser revertidos no início do processo. Caso o erro alimentar perdure, disse Velloso, a lesão neuronal torna-se irreversível.

“Se o indivíduo comer uma refeição rica em gordura saturada, mas depois passar vários dias à base de uma dieta rica em fibras e vegetais, a inflamação no hipotálamo diminui e os neurônios se recuperam. O que não pode acontecer é a dieta obesogênica se tornar frequente, pois isso leva a um aumento gradativo do processo inflamatório”, disse o pesquisador.

A alimentação desbalanceada vai modificando uma série de parâmetros metabólicos, favorecendo o desenvolvimento de diabetes e hipertensão. Nesse contexto, explicou Velloso, surge a alteração da microbiota intestinal que, por sua vez, contribui tanto para o agravamento da obesidade como das doenças a ela associadas.

Segundo Velloso, estudos de outros grupos mostraram que uma dieta rica em carboidratos simples, como os presentes no açúcar e na farinha branca, também podem elevar os níveis de lípides no sangue e, de forma indireta, promover inflamação no hipotálamo.

“Ao comparar os dois tipos de dieta, porém, os pesquisadores concluíram que os resultados são piores quando há consumo excessivo de gordura saturada”, disse Velloso.

A principal fonte de gordura saturada da dieta humana são os alimentos de origem animal, como carnes gordurosas, manteiga e laticínios. Mas esse nutriente também está presente no óleo e derivados de coco e no óleo de dendê, assim como em diversos produtos industrializados, inclusive biscoitos, sorvetes, bolos e tortas.

Neurogênese

De acordo com Velloso, trabalhos recentes sugerem que é possível promover a neurogênese no hipotálamo, ou seja, estimular o surgimento de novos neurônios POMC como uma tentativa de combater a obesidade. Mas, por enquanto, trata-se apenas de uma possibilidade experimental, testada em roedores de laboratório. Ainda são necessárias muitas pesquisas para entender como o processo de diferenciação celular pode ser controlado.

“Estamos na fase de entender como funcionam as células precursoras dos neurônios, um tipo de célula-tronco que existe no cérebro. Precisamos descobrir quais fatores precisam ser ativados para desencadear o processo de neurogênese. É um passo inicial, mas pode no futuro ser uma solução terapêutica para a obesidade”, disse Velloso.

Ilustração:  Fábio Otubo

Produzir comida para promover saúde

Realizada entre os dias 18 e 22 de setembro, a FAPESP Week Nebraska-Texas tem como objetivo fomentar a colaboração entre cientistas do Brasil e dos Estados Unidos.

Na manhã desta terça-feira, logo antes da palestra de Velloso, o pesquisador norte-americano Andrew Benson apresentou o escopo do The Nebraska Food for Health Center, criado há cerca de um ano com o objetivo de desenvolver novos alimentos capazes de promover saúde agindo principalmente sobre o microbioma intestinal.

“Nosso sistema de produção de alimentos atualmente está preocupado em reduzir custos, aumentar produtividade, usar recursos de forma eficiente e outros fatores. Mas a preocupação com a saúde aparece apenas no que se refere à segurança. Ou seja, o sistema está preocupado em não matar as pessoas e não em promover a saúde. Precisamos mudar esse paradigma”, disse Benson.

A ideia, segundo o pesquisador, é estudar a diversidade genética de culturas locais, principalmente soja, feijão e outros grãos, para identificar componentes presentes nesses alimentos que são capazes de influenciar de forma benéfica o perfil de bactérias do intestino. No futuro, os compostos mais promissores poderão ser isolados e acrescentados a outros tipos de alimentos industrializados.

Essa abordagem poderia, na avaliação de Benson, auxiliar no combate a doenças metabólicas, autoimunes, cardiovasculares, câncer, doenças inflamatórias intestinais e até mesmo doenças neurológicas e pulmonares.

“Temos um planejamento para os próximos 10 anos. Nos primeiros cinco, estaremos focados em nossas culturas e doenças locais. Já na segunda metade abordaremos o problema de forma global e para isso vamos precisar de parceiros internacionais”, ressaltou.
http://agencia.fapesp.br/estudo_feito_na_unicamp_permite_tracar_o_roteiro_da_obesidade/26184/

Ciência

Fome é o fator que leva a célula tumoral a migrar pelo corpo, diz pesquisador

18 de agosto de 2017

Karina Toledo  |  Agência FAPESP – O pesquisador britânico Colin Goding está convencido de que o mesmo fator que motivou o primeiro ser vivo unicelular a se movimentar pela Terra – há mais de 3 bilhões de anos – também é a razão pela qual algumas células tumorais se separam do tumor primário para colonizar outras partes do corpo: a busca por comida.

Em seu laboratório, situado no Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, vinculado à Universidade de Oxford, no Reino Unido, ele demonstrou em experimentos com culturas de melanoma humano que a falta de nutrientes desativa o maquinário de proliferação celular e faz com que as células tumorais adquiram um fenótipo invasivo.

“Nossa estimativa é que a mesma lógica funcione para a maioria dos tipos de câncer e, talvez, possamos encontrar meios de manipular esse mecanismo de sobrevivência celular para obter benefícios terapêuticos”, disse Goding em entrevista à Agência FAPESP.

De passagem por São Paulo, onde proferiu no dia 10 de agosto a palestra de abertura do 8º Workshop on Melanoma Models, Goding contou que seu grupo tem usado o melanoma como um modelo para entender a progressão do câncer como um todo.

“É um ótimo modelo porque conseguimos visualizar todos os estágios da doença. Podemos perceber quando as células produtoras de pigmento começam a invadir outros tecidos e formar metástases. Já em outros tipos de tumor, como pulmão ou pâncreas, quando o paciente apresenta sintomas e procura um médico a doença já se espalhou”, comentou.

Outro fator que tornou o melanoma um modelo interessante para o estudo do câncer, segundo Goding, foi a identificação, há mais de uma década, de um gene chamado BRAF, que se encontra alterado em metade dos casos da doença – emitindo estímulos para a proliferação descontrolada das células.

“Em poucos anos surgiram drogas capazes de inibir especificamente essa forma ativa do gene BRAF com efeitos dramáticos. Pacientes com múltiplas metástases respondiam muito bem. Porém, após alguns meses, as células se tornavam resistentes. Nossa pergunta então foi: por que essa resistência surge e o que podemos fazer a respeito?”

Transformação do fenótipo

De acordo com Goding, estudo recentes têm mostrado que a resistência do melanoma ao tratamento está relacionada com a existência, dentro de um mesmo tumor, de subpopulações de células com fenótipos diferentes. Ou seja, embora possuam o mesmo background genético, se comportam de forma distinta.

“Algumas podem estar mais diferenciadas e se comportar como o tecido de origem [células produtoras de melanina], outras podem estar se proliferando rapidamente e fazendo o tumor crescer, outras podem estar com o ciclo mais lento e fenótipo invasivo e outras se tornam dormentes e permitem que, mesmo após uma terapia bem-sucedida, a doença reapareça muitos anos depois”, explicou Goding.

Um dos objetivos do grupo britânico, portanto, tem sido compreender os fatores que levam ao surgimento desses diferentes fenótipos. Segundo Goding, aspectos do microambiente tumoral, como a disponibilidade de nutrientes, oxigênio e a interação com sinais emitidos pelo sistema imune, são fundamentais para a transformação.

A hipótese levantada pelo britânico é que, diante de uma situação de escassez de nutrientes, ativa-se em parte das células tumorais um mecanismo de sobrevivência que as faz migrar para procurar comida em outro local.

“Além disso, acreditamos que determinados sinais emitidos por células do sistema imune – como as citocinas TNF-α [Fator de necrose tumoral alfa] e TGF-β [Fator de transformação do crescimento beta] – podem induzir um estado de pseudodesnutrição. Nesse caso, mesmo havendo abundância de nutrientes, esses sinais imunes associados à inflamação acionam o mesmo mecanismo induzido pela fome e fazem a célula migrar”, explicou o cientista.

Experimentos feitos por Goding com leveduras e também com células de melanoma confirmaram que existe um mecanismo de sobrevivência celular conservado ao longo da evolução. Quando passa fome, a célula reduz sua demanda por nutrientes para se adequar à oferta. Isso significa desativar os processos biológicos necessários para a síntese de proteínas e para a formação de novas células.

Porém, quando a célula tumoral consegue migrar para um novo ambiente, onde há abundância de nutrientes e ausência dos sinais imunes que induzem a pseudodesnutrição, ela volta a se proliferar para formar uma nova colônia.

“Se conseguirmos enganar as células para fazer com que acreditem que os sinais de estresse já foram embora, o maquinário de fazer novas células volta a ficar ativo e elas vão morrer porque a demanda por nutrientes vai exceder a oferta”, avaliou.

A manipulação do estado fenotípico da célula tumoral, segundo Goding, poderia, em teoria, evitar tanto a formação de metástase como a ocorrência de futuras recaídas da doença.

“O processo de formação de metástase é muito ineficiente. Deve haver centenas de milhares de células tumorais circulando e algumas poucas conseguem estabelecer uma nova colônia com sucesso. Parte dessas células morre e parte se torna dormente para sobreviver ao estresse associado com a fuga do tumor primário. Se encontrarmos um mecanismo para eliminar a dormência, poderemos reduzir ainda mais o porcentual de células que consegue escapar do tumor primário, sobreviver e formar metástase. Isso é algo que buscamos em meu laboratório, em colaboração com grupos do mundo todo, inclusive o de Silvya Stuchi, no Brasil”, contou.

http://agencia.fapesp.br/fome_e_o_fator_que_leva_a_celula_tumoral_a_migrar_pelo_corpo_diz_pesquisador/25921/

Medicina Personalizada e eficácia dos medicamentos

Quem nunca ouviu a frase “esse medicamento não funciona pra mim”? Creio que todo mundo e no campo da Medicina, acredite, ouve-se com uma constância preocupante. Afinal, muitas vidas dependem de medicamentos. E eles não fazem efeito em cerca de um terço dos pacientes, conforme comprovam várias pesquisas. Quando falamos de doenças crônicas e incuráveis, esse dado preocupa ainda mais.

Por que um medicamento não funciona? Cada paciente é único, com seu próprio DNA, não existem dois pacientes com a mesma identidade genética. Essa é a principal razão porque nem todos os pacientes respondem da mesma maneira ao tratamento padrão, desenvolvido pela indústria farmacêutica e baseado na média de respostas da população aos medicamentos.

O conceito de que “uma mesma dose serve para todos” é completamente errado. Daí a importância da Medicina Personalizada, onde cada paciente recebe terapia baseada no seu perfil genético, ou seja, o tratamento é individualizado. Isso tem se tornado cada vez mais possível por causa da farmacogenômica, que estuda como as variações genéticas afetam a resposta das pessoas aos medicamentos.

A grande maioria dos medicamentos é metabolizada no fígado. O mecanismo primário da metabolização hepática é o sistema enzimático do citocromo P450, responsável pelo efeito no organismo de mais de 80% dos medicamentos mais utilizados atualmente. O teste farmacogenético avalia as enzimas hepáticas, determinando a sensibilidade de cada paciente aos diferentes tipos de medicamentos. O teste diz como o paciente vai responder, evitando assim toxicidade, por acumulo da substância no organismo, ou falta de eficácia, situações que colocam a vida em sério risco.

Todas as enzimas, incluindo as enzimas da família do Citocromo P450, são produzidas por genes específicos. O gene contém o código do DNA para a construção da enzima. É comum uma enzima sofrer alteração. Isso é causado pela troca de um nucleotídeo do código. Essa alteração é chamada de SNP (Single Nucleotideo Polimorfismo). Um gene (também chamado de alelo) com um SNP é chamado de gene variante ou alelo variante.

Muitas pessoas possuem um gene variante que afeta a função de uma ou mais enzimas que metabolizam medicamentos. A maioria das variantes causa perda de função enzimática. Pacientes que possuem genes variantes são metabolizadores lentos ou intermediários ou ultrarrápidos. As pessoas que metabolizam as substâncias muito rapidamente apresentam perda quase total de eficácia do medicamento. Já as que metabolizam lentamente acumulam a substância na corrente sanguínea, causando reações adversas que podem até levar a morte. Nos intermediários, a eficácia também está comprometida.

Pacientes tratados com vários medicamentos ao mesmo tempo também possuem um risco elevado de reações adversas e apresentam chances maiores de uma ou mais substâncias não serem metabolizadas corretamente. Aproximadamente 5% das pessoas que sofrem reações adversas morrem em decorrência do problema, sendo que 49,5% das mortes e 61% das internações são observadas em pessoas com mais de 60 anos, exatamente a faixa etária em que é mais comum o uso de vários medicamentos simultaneamente.

Qualquer paciente pode se beneficiar do teste farmacogenético. Assim como o conhecimento do tipo sanguíneo pode salvar vidas, o conhecimento genético pode ser crucial em uma emergência. Ele deve ser absolutamente indicado para pacientes com câncer, alterações psiquiátricas, alterações de coagulação, e outras condições onde a estratégia de “tentativa e erro” seja de alto risco.

Vejamos o caso do clopidogrel (Plavix), por exemplo, um dos medicamentos mais indicados para prevenir a formação de coágulos, que causam infartos e derrames. Essa substância faz parte da categoria chamada de pró-fármaco, ou pró-droga, isto é, de medicamentos que são administrados na forma inativa. Para ser ativada no organismo, a substância precisa do perfeito funcionamento das enzimas, que farão esse papel para que o medicamento faça efeito.

Esse problema é tão sério que o FDA (Food and Drug Administration), agência norte-americana que regula o setor de medicamentos, reconhece os efeitos das variações genéticas e desde março de 2010 exige que as bulas de clopidogrel contenham mensagem de cuidado a respeito de sua eficácia em pacientes com variantes.

Cabe ressaltar aqui que, além de salvar vidas, os testes farmacogenéticos são realizados somente uma vez na vida e ajudam a individualizar qualquer tipo de tratamento com medicamentos, evitando reações adversas e maximizando a eficácia.

 

 

Cardio Gene

Testes cardiogenéticos que ajudam a determinar a dose certa do Clopidogrel começam a ser produzidos no país e ficam mais acessíveis

Variações na atividade da enzima CYP2C9, responsável pela metabolização do fármaco, faz com que o produto não seja absorvido de forma regular por 30% dos mais de 400 mil pacientes que utilizam o produto no país

 

O Clopidogrel é um dos principais casos de sucesso do mercado de medicamentos genéricos. Desde que o produto referência, o Plavix (Sanofi), perdeu sua patente, em 2006, o consumo do medicamento em volume cresceu 565% em 10 anos, de acordo com os dados IMS Health, instituto que audita as vendas do setor farmacêutico.

Indicado para prevenir a formação de coágulos em pacientes que tiveram Infarto do Miocárdio ou Acidente Vascular Cerebral recente, é um dos principais produtos em vendas de sua classe terapêutica. No ano passado, foram comercializadas 4.901.504 milhões de unidades de Clopidogrel (caixinhas). Por ser tomado em uma dose diária, é possível aferir que 408.458 mil pacientes fizeram uso do produto em 2016 no país.

O problema é que aproximadamente 30% destes pacientes estão correndo sérios riscos por conta de variações na atividade da enzima CYP2C9, responsável pela metabolização do medicamento. Quando ela ocorre de forma lenta, pode causar trombose nas artérias coronarianas, derrames e até a morte do paciente. Se a metabolização é muita rápida, o risco é de sangramentos.

As primeiras informações que deram conta deste desvio de padrão no funcionamento do produto saíram de um estudo de metanálise publicado pelo jornal da Associação Médica Americana (JAMA) em 2010, contabilizando nove pesquisas independentes com 10 mil pacientes analisados.

Desde então, o FDA, órgão responsável pela vigilância sanitária nos Estados Unidos, determina que a bula desse tipo de medicamento deve orientar os médicos a recomendarem testes cardiogenéticos aos pacientes que precisam utilizar o medicamento. O cardiogenético é um teste farmacogenético que analisa a resposta das pessoas aos medicamentos, ao detectar a existência ou não de variações e quais são elas, se existirem, garantindo, assim, tratamento eficaz. A mudança foi incorporada como nova diretriz pela sociedade americana de cardiologia.

No caso dos pacientes com metabolização lenta, os estudos comprovaram que há absorção em média 32,4% menor do Clopidogrel apresentando risco aumentado de 53% de morte por eventos cardiovasculares e aumento de 3 vezes no risco de trombose para pacientes com stent. Há também aumento considerável nos efeitos colaterais causados pela droga. Por outro lado, pacientes com metabolização ultrarrápida correm sérios riscos de sangramento após 30 dias de utilização do produto.

Outro estudo, o Triton Timi 38, de 2009, randomizou 13.608 pacientes divididos entre os que receberam o Clopidogrel e o Prasugrel, constatando que o segundo medicamento reduz significativamente o número de eventos isquêmicos cardiovasculares. Dado o alto custo de Prasugrel em relação ao Clopidogrel, a realização do teste cardiogenético é recomendada nos Estados Unidos para triagem dos pacientes que utilizar o produto.

 

Cenário

Enquanto quase 100% dos médicos americanos recomendam o teste como forma de se precaver contra eventuais ações de indenização em caso de problemas futuros, no Brasil o teste ainda é pouco indicado. “Pelo fato de até então serem importados, eram pouco acessíveis para a maioria absoluta dos pacientes”, explica o médico Mario Grieco, CEO do Life Grupo, a primeira empresa nacional a realizar esse procedimento no Brasil por meio da Life Diagnósticos, sua unidade de negócio especializada em Medicina Personalizada.

Grieco, que tem longa trajetória na indústria farmacêutica, tendo sido presidente da Bristol-Myers Squibb, entre outras multinacionais, estima que menos de 5% dos 408.458 mil pacientes tenham realizado o procedimento no Brasil. “Especialistas da Faculdade de Medicina da USP e do Incor, os médicos Elias Ascer e Luís Antônio Machado César, já conduziram estudos clínicos comprovando a necessidade dos testes para prevenção de riscos em pacientes que utilizam o medicamento, mas o acesso ao procedimento sempre foi restrito”, observa.

Nos EUA, o teste faz parte faz parte do protocolo de atendimento de clínicas e hospitais, pontua Grieco. “Apesar de conseguirmos realizar o teste no Brasil por um preço bem mais acessível do que o oferecido pelas importadoras, boa parte da população ainda sofre com o fato de que não é coberto pelo SUS e não está no Rol de Procedimentos da ANS, ou seja, também não é coberto pela maioria dos planos de saúde. Trata-se de uma pauta relevante do ponto de vista de saúde pública, considerando o número de pessoas que utilizam esse medicamento”, analisa Grieco.

Os testes oferecidos pela Life Diagnósticos custarão aproximadamente R$ 500 e poderão ser sugeridos pelos próprios médicos aos seus pacientes. Com objetivo de informar os profissionais sobre a oferta dos testes “nacionalizados”, a empresa inicia em março uma forte campanha voltada para cardiologistas. “O valor do teste, considerando que é feito uma vez apenas, é bastante razoável. Porém, o mais importante é que ele salva vidas”, argumenta Grieco.

 

Sobre a Life Grupo

Fundado em 2013 por Mario Grieco, o Grupo tem um modelo de negócio inovador ao atuar em diversos segmentos oferecendo um portfólio extenso de produtos e serviços voltados para a área da saúde. Esse modelo é fruto do espírito empreendedor e da experiência de seu fundador, que atuou por mais de 30 anos na indústria farmacêutica, liderando equipes e empresas de grande porte. A Life Grupo já recebeu mais de R$ 30 milhões em investimentos desde a sua fundação, alcançou o break-even-point e tem mostrado expressivos índices de crescimento nas receitas, que devem subir em torno de 30% este ano. Em 2016, cresceram 20%.

O Grupo é formado por unidades de negócios e duas empresas. São unidades a Life Diagnósticos, divisão especializada em Medicina Personalizada que abriga um laboratório de testes genéticos e farmacogenéticos, além de fornecer produtos e serviços de alta tecnologia para prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças; a Life Farmacêutica, especializada em desenvolvimento, lançamento e promoção de medicamentos; a Life Publicidade, especializada no desenvolvimento de campanhas publicitárias para o setor de saúde; a Life Distribuidora, especializada na promoção e vendas de produtos farmacêuticos; e a clínica de reprodução humana Chedid Grieco, que possui um avançado laboratório genético.

As empresas que completam o Grupo são a Vida, especializada na importação e distribuição de cosméticos, e a Saúde, especializada na importação e distribuição de máquinas e equipamentos médico-hospitalares. O Life Grupo também mantém uma filial em Miami (EUA) para apoiar as atividades da empresa no Brasil.

 

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Iolanda Nascimento – iolanda.nascimento@vitalagencia.com – 11 9 3800 5890

 

 

Estadão

Medicina personalizada avança no País

Testes farmacogenéticos conseguem precisar se medicamento será eficaz para determinado paciente e apontar dosagem ideal

Na maioria das vezes, os testes avaliam variações nas atividades enzimáticas e determinam se aquele medicamento que o médico prescreveu para o paciente vai funcionar corretamente ou não. Em outros casos, como no tratamento de câncer, por exemplo, o paciente já toma determinada droga e o teste vai avaliar mutações daquele tumor e indicar a probabilidade de ele responder ao tratamento da maneira esperada.

Existem testes para análise da eficácia de diversos medicamentos, passando pelos psiquiátricos, dermatológicos e oncológicos. Nos últimos anos, a cardiologia é que está ganhando espaço tanto para a identificação de possíveis mutações genéticas que possam causar doenças, quanto para a avaliação se determinada droga fará efeito ou não no paciente.

De olho nesse mercado, o médico Mário Grieco, ex-presidente da farmacêutica Bristol no Brasil, fundou a Life Diagnósticos e trouxe para o Brasil o teste cardiogenético para analisar o metabolismo da enzima CYP2C19 e a resposta do organismo do paciente ao medicamento Clopidogrel – uma droga de antiagregação plaquetária, usada para afinar o sangue e impedir a formação de trombos. Esse é um dos remédios mais utilizados em pessoas com doenças coronarianas, que possuem stents (dispositivos para manter os vasos sanguíneos desobstruídos), ou que sofreram um AVC.

Em cerca de dois anos de existência, a Life já realizou cerca de 5 mil exames genéticos para análise da CYP2C19, tudo dentro do Brasil, em laboratório próprio. Cada exame custa R$ 500. “A CPY2C19 é a enzima específica para metabolizar esse remédio. Se a pessoa tiver o metabolismo normal, está tudo bem. O problema ocorre quando a metabolização é lenta demais ou ultrarrápida. Quanto antes você identificar esse problema, melhor será para o paciente”, afirma Grieco, que tem realizado um trabalho de apresentação dos benefícios do teste para os médicos.

“Nos Estados Unidos o teste farmacogenético do Clopidogrel já é realizado de rotina e consta, inclusive, indicação de fazê-lo na bula do medicamento. Por que não deixar isso acessível no Brasil também? É isso que busca a medicina do futuro”, diz Grieco.

Segundo Jeane, pesquisas recentes apontam que doenças cardíacas também podem estar associadas a mutações genéticas. Assim, o Fleury mapeou as principais mutações genéticas associadas a doenças cardíacas hereditárias e lançou recentemente um portfólio que contempla a análise de 13 painéis genéticos para a área de cardiologia, englobando doenças como: colesterol alto (hipercolesterolemia), arritmias hereditárias, cardiomiopatias hereditárias e síndromes raras.

“São doenças hereditárias e com risco maior de complicações, como um enfarte. Por meio do teste, é possível fazer um diagnóstico mais rápido e um tratamento mais preciso”, afirma Jeane, que também realiza assessoria para levar esse tipo de informação aos médicos.

O preço dos testes, explica Jeane, varia dependendo do tipo de tecnologia que será usada, se será avaliada apenas uma mutação genética ou um painel de mutações, se a análise do teste será feita no Brasil ou no exterior. “Mas gira em torno de R$ 1.000 a R$ 5.000”, afirmou.

Para Riad Younes, diretor do Centro de Oncologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, a personalização do tratamento não envolve apenas o medicamento, mas uma série de tecnologias. Para eles, a principal dificuldade é fazer com que essa tecnologia esteja realmente acessível ao paciente. “A tecnologia nos mostra o medicamento certo para a pessoa certa. Mas aplicar isso no Brasil ainda é um problemão. Os doentes não têm acesso e muitos médicos nem sabem que a tecnologia existe”, finalizou.

Tratamento sob medida é tema do Summit Saúde

O tratamento sob medida para pacientes, com diagnósticos cada vez mais precisos e medicamentos personalizados, será um dos temas em debate no Summit Saúde Brasil, evento que o Estado realiza em 14 de agosto, no Sheraton WTC, em São Paulo.

Esse assunto estará em pauta na sessão Medicina Personalizada, com Riad Younes, do Hospital Oswaldo Cruz; Jeane Tsutsui, do Laboratório Fleury; José Eduardo Krieger, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP); e Iscia Lopes Cendes, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Medicina Personalizada será um dos oito painéis do Summit, que reunirá especialistas brasileiros e estrangeiros para debater o que há de mais novo em gestão e tecnologia nas áreas de medicina e saúde. O evento é voltado para profissionais do setor, e há desconto para assinantes do Estado. Os ingressos estão à venda no site summitsaudebrasil.com.br.