Ciência

Fome é o fator que leva a célula tumoral a migrar pelo corpo, diz pesquisador

18 de agosto de 2017

Karina Toledo  |  Agência FAPESP – O pesquisador britânico Colin Goding está convencido de que o mesmo fator que motivou o primeiro ser vivo unicelular a se movimentar pela Terra – há mais de 3 bilhões de anos – também é a razão pela qual algumas células tumorais se separam do tumor primário para colonizar outras partes do corpo: a busca por comida.

Em seu laboratório, situado no Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, vinculado à Universidade de Oxford, no Reino Unido, ele demonstrou em experimentos com culturas de melanoma humano que a falta de nutrientes desativa o maquinário de proliferação celular e faz com que as células tumorais adquiram um fenótipo invasivo.

“Nossa estimativa é que a mesma lógica funcione para a maioria dos tipos de câncer e, talvez, possamos encontrar meios de manipular esse mecanismo de sobrevivência celular para obter benefícios terapêuticos”, disse Goding em entrevista à Agência FAPESP.

De passagem por São Paulo, onde proferiu no dia 10 de agosto a palestra de abertura do 8º Workshop on Melanoma Models, Goding contou que seu grupo tem usado o melanoma como um modelo para entender a progressão do câncer como um todo.

“É um ótimo modelo porque conseguimos visualizar todos os estágios da doença. Podemos perceber quando as células produtoras de pigmento começam a invadir outros tecidos e formar metástases. Já em outros tipos de tumor, como pulmão ou pâncreas, quando o paciente apresenta sintomas e procura um médico a doença já se espalhou”, comentou.

Outro fator que tornou o melanoma um modelo interessante para o estudo do câncer, segundo Goding, foi a identificação, há mais de uma década, de um gene chamado BRAF, que se encontra alterado em metade dos casos da doença – emitindo estímulos para a proliferação descontrolada das células.

“Em poucos anos surgiram drogas capazes de inibir especificamente essa forma ativa do gene BRAF com efeitos dramáticos. Pacientes com múltiplas metástases respondiam muito bem. Porém, após alguns meses, as células se tornavam resistentes. Nossa pergunta então foi: por que essa resistência surge e o que podemos fazer a respeito?”

Transformação do fenótipo

De acordo com Goding, estudo recentes têm mostrado que a resistência do melanoma ao tratamento está relacionada com a existência, dentro de um mesmo tumor, de subpopulações de células com fenótipos diferentes. Ou seja, embora possuam o mesmo background genético, se comportam de forma distinta.

“Algumas podem estar mais diferenciadas e se comportar como o tecido de origem [células produtoras de melanina], outras podem estar se proliferando rapidamente e fazendo o tumor crescer, outras podem estar com o ciclo mais lento e fenótipo invasivo e outras se tornam dormentes e permitem que, mesmo após uma terapia bem-sucedida, a doença reapareça muitos anos depois”, explicou Goding.

Um dos objetivos do grupo britânico, portanto, tem sido compreender os fatores que levam ao surgimento desses diferentes fenótipos. Segundo Goding, aspectos do microambiente tumoral, como a disponibilidade de nutrientes, oxigênio e a interação com sinais emitidos pelo sistema imune, são fundamentais para a transformação.

A hipótese levantada pelo britânico é que, diante de uma situação de escassez de nutrientes, ativa-se em parte das células tumorais um mecanismo de sobrevivência que as faz migrar para procurar comida em outro local.

“Além disso, acreditamos que determinados sinais emitidos por células do sistema imune – como as citocinas TNF-α [Fator de necrose tumoral alfa] e TGF-β [Fator de transformação do crescimento beta] – podem induzir um estado de pseudodesnutrição. Nesse caso, mesmo havendo abundância de nutrientes, esses sinais imunes associados à inflamação acionam o mesmo mecanismo induzido pela fome e fazem a célula migrar”, explicou o cientista.

Experimentos feitos por Goding com leveduras e também com células de melanoma confirmaram que existe um mecanismo de sobrevivência celular conservado ao longo da evolução. Quando passa fome, a célula reduz sua demanda por nutrientes para se adequar à oferta. Isso significa desativar os processos biológicos necessários para a síntese de proteínas e para a formação de novas células.

Porém, quando a célula tumoral consegue migrar para um novo ambiente, onde há abundância de nutrientes e ausência dos sinais imunes que induzem a pseudodesnutrição, ela volta a se proliferar para formar uma nova colônia.

“Se conseguirmos enganar as células para fazer com que acreditem que os sinais de estresse já foram embora, o maquinário de fazer novas células volta a ficar ativo e elas vão morrer porque a demanda por nutrientes vai exceder a oferta”, avaliou.

A manipulação do estado fenotípico da célula tumoral, segundo Goding, poderia, em teoria, evitar tanto a formação de metástase como a ocorrência de futuras recaídas da doença.

“O processo de formação de metástase é muito ineficiente. Deve haver centenas de milhares de células tumorais circulando e algumas poucas conseguem estabelecer uma nova colônia com sucesso. Parte dessas células morre e parte se torna dormente para sobreviver ao estresse associado com a fuga do tumor primário. Se encontrarmos um mecanismo para eliminar a dormência, poderemos reduzir ainda mais o porcentual de células que consegue escapar do tumor primário, sobreviver e formar metástase. Isso é algo que buscamos em meu laboratório, em colaboração com grupos do mundo todo, inclusive o de Silvya Stuchi, no Brasil”, contou.

http://agencia.fapesp.br/fome_e_o_fator_que_leva_a_celula_tumoral_a_migrar_pelo_corpo_diz_pesquisador/25921/

Medicina Personalizada e eficácia dos medicamentos

Quem nunca ouviu a frase “esse medicamento não funciona pra mim”? Creio que todo mundo e no campo da Medicina, acredite, ouve-se com uma constância preocupante. Afinal, muitas vidas dependem de medicamentos. E eles não fazem efeito em cerca de um terço dos pacientes, conforme comprovam várias pesquisas. Quando falamos de doenças crônicas e incuráveis, esse dado preocupa ainda mais.

Por que um medicamento não funciona? Cada paciente é único, com seu próprio DNA, não existem dois pacientes com a mesma identidade genética. Essa é a principal razão porque nem todos os pacientes respondem da mesma maneira ao tratamento padrão, desenvolvido pela indústria farmacêutica e baseado na média de respostas da população aos medicamentos.

O conceito de que “uma mesma dose serve para todos” é completamente errado. Daí a importância da Medicina Personalizada, onde cada paciente recebe terapia baseada no seu perfil genético, ou seja, o tratamento é individualizado. Isso tem se tornado cada vez mais possível por causa da farmacogenômica, que estuda como as variações genéticas afetam a resposta das pessoas aos medicamentos.

A grande maioria dos medicamentos é metabolizada no fígado. O mecanismo primário da metabolização hepática é o sistema enzimático do citocromo P450, responsável pelo efeito no organismo de mais de 80% dos medicamentos mais utilizados atualmente. O teste farmacogenético avalia as enzimas hepáticas, determinando a sensibilidade de cada paciente aos diferentes tipos de medicamentos. O teste diz como o paciente vai responder, evitando assim toxicidade, por acumulo da substância no organismo, ou falta de eficácia, situações que colocam a vida em sério risco.

Todas as enzimas, incluindo as enzimas da família do Citocromo P450, são produzidas por genes específicos. O gene contém o código do DNA para a construção da enzima. É comum uma enzima sofrer alteração. Isso é causado pela troca de um nucleotídeo do código. Essa alteração é chamada de SNP (Single Nucleotideo Polimorfismo). Um gene (também chamado de alelo) com um SNP é chamado de gene variante ou alelo variante.

Muitas pessoas possuem um gene variante que afeta a função de uma ou mais enzimas que metabolizam medicamentos. A maioria das variantes causa perda de função enzimática. Pacientes que possuem genes variantes são metabolizadores lentos ou intermediários ou ultrarrápidos. As pessoas que metabolizam as substâncias muito rapidamente apresentam perda quase total de eficácia do medicamento. Já as que metabolizam lentamente acumulam a substância na corrente sanguínea, causando reações adversas que podem até levar a morte. Nos intermediários, a eficácia também está comprometida.

Pacientes tratados com vários medicamentos ao mesmo tempo também possuem um risco elevado de reações adversas e apresentam chances maiores de uma ou mais substâncias não serem metabolizadas corretamente. Aproximadamente 5% das pessoas que sofrem reações adversas morrem em decorrência do problema, sendo que 49,5% das mortes e 61% das internações são observadas em pessoas com mais de 60 anos, exatamente a faixa etária em que é mais comum o uso de vários medicamentos simultaneamente.

Qualquer paciente pode se beneficiar do teste farmacogenético. Assim como o conhecimento do tipo sanguíneo pode salvar vidas, o conhecimento genético pode ser crucial em uma emergência. Ele deve ser absolutamente indicado para pacientes com câncer, alterações psiquiátricas, alterações de coagulação, e outras condições onde a estratégia de “tentativa e erro” seja de alto risco.

Vejamos o caso do clopidogrel (Plavix), por exemplo, um dos medicamentos mais indicados para prevenir a formação de coágulos, que causam infartos e derrames. Essa substância faz parte da categoria chamada de pró-fármaco, ou pró-droga, isto é, de medicamentos que são administrados na forma inativa. Para ser ativada no organismo, a substância precisa do perfeito funcionamento das enzimas, que farão esse papel para que o medicamento faça efeito.

Esse problema é tão sério que o FDA (Food and Drug Administration), agência norte-americana que regula o setor de medicamentos, reconhece os efeitos das variações genéticas e desde março de 2010 exige que as bulas de clopidogrel contenham mensagem de cuidado a respeito de sua eficácia em pacientes com variantes.

Cabe ressaltar aqui que, além de salvar vidas, os testes farmacogenéticos são realizados somente uma vez na vida e ajudam a individualizar qualquer tipo de tratamento com medicamentos, evitando reações adversas e maximizando a eficácia.

 

 

Pesquisa

Contra a depressão, uso de medicamentos é melhor que o de corrente elétrica

02 de agosto de 2017

Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Um estudo recém-publicado no New England Journal of Medicine põe em dúvida a eficácia do tratamento contra a depressão que tem como pressuposto estimular áreas do cérebro com correntes elétricas de baixa intensidade.

A técnica, conhecida como estimulação cerebral de corrente contínua (tDCS, da sigla em inglês), era considerada alternativa promissora para casos de depressão. No novo estudo, pesquisadores do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo (USP) e do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP demonstraram que a eficácia da tDCS é inferior ao uso de escitalopram, um medicamento antidepressivo.

Para isso, André Brunoni, livre-docente do Departamento de Psiquiatria da FMUSP e diretor do Serviço de Neuromodulação Interdisciplinar do Instituto, e equipe dividiram aleatoriamente 245 pacientes com depressão em três grupos.

Um grupo foi tratado com tDCS e pílulas placebo, outro recebeu tDCS simulado (“sham”) e o medicamento antidepressivo. O terceiro grupo recebeu tDCS simulado e placebo.

O tratamento durou 15 dias consecutivos, com sessões de 30 minutos cada, e depois uma vez por semana durante sete semanas. O antidepressivo de primeira linha foi administrado diariamente durante três semanas. Em seguida, a dose diária foi aumentada de 10 mg para 20 mg, em mais sete semanas de acompanhamento.

O estudo teve apoio da FAPESP por meio do Programa Jovens Pesquisadores em Centros Emergentes.

“Definimos que a taxa de não inferioridade da estimulação em relação ao antidepressivo seria de no mínimo 50%, ou seja, a estimulação teria que ter no mínimo 50% da eficácia do medicamento, mas não foi o que ocorreu. Descobrimos que a eficácia do tDCS não chega à metade da eficácia do tratamento medicamentoso. A conclusão é que a estimulação não deve ser usada como um tratamento de primeira linha. O medicamento representa um tratamento fácil e bem mais eficaz. Por outro lado a tDCS foi superior ao placebo, de acordo com nossas pesquisas prévias”, disse Brunoni à Agência FAPESP.

A depressão atinge de 12% a 14% da população mundial e atualmente é relativamente fácil encontrar sites e vídeos na internet no estilo “faça você mesmo” com supostas técnicas caseiras de estimulação elétrica de corrente direta.

“É algo impressionante. Esses sites que supostamente ensinam a fazer a estimulação cerebral representam um risco enorme ao paciente com depressão. As soluções caseiras são altamente contraindicadas. É um perigo. Acredito que nosso estudo terá efeito nesse fenômeno, agora que provamos que há efeito colateral e que a eficácia não é tão boa assim como se acreditava”, disse Brunoni.

De acordo com o estudo, pacientes que receberam tDCS apresentaram maiores taxas de vermelhidão na pele, além de tinitus (zumbido na cabeça) e afobação. Dois voluntários do estudo apresentaram episódio de hipomania durante o tratamento com tDCS.

Terapia eletroconvulsiva

Brunoni destaca que é preciso evitar confusão entre o tDCS e outros métodos como a terapia eletroconvulsiva (ECT). Nessa última, ocorre a liberação de descargas elétricas muito mais fortes – de 800 miliampères, ou 800 vezes maior que a da tDCS –, com o objetivo de desencadear convulsões controladas. Há ainda diferença em outros parâmetros. A ECT usa um tipo de corrente em forma de pulsos e o principal efeito clínico é a crise convulsiva.

A estimulação cerebral de corrente contínua é colocada sobre o córtex dorsolateral pré-frontal do paciente, que é uma área que apresenta atividade diminuída em pessoas com depressão.

“Pessoas deprimidas têm uma hipoatividade do cérebro nessa área, em especial, e em várias outras também. Acreditava-se que o mecanismo de ação da estimulação aumentaria a atividade cerebral nessa área, porém este efeito não foi comprovado, ainda”, disse.

Há ainda outras técnicas relacionadas à alteração da atividade elétrica cerebral, que incluem estimulação magnética transcraniana, estimulação transcraniana por corrente alternada, terapia eletroconvulsiva, estimulação profunda do cérebro e ultrassonografia focada.

“De todas essas, apenas a estimulação magnética transcraniana e a terapia eletroconvulsiva são atualmente aprovadas pela FDA [Food and Drug Administration] para o tratamento da depressão. A estimulação do cérebro profundo tem uma isenção de dispositivo humanitário para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo”, disse Sarah H. Lisanby, diretora do National Institute of Mental Health (NIMH), em editorial na mesma edição do New England Journal of Medicine.

Lisanby destaca o estudo feito no Brasil e defende a necessidade de um parâmetro para medir o funcionamento da tDCS. Brunoni concorda. “Não existe qualquer parâmetro para saber se a estimulação está na dose adequada. Sei que dois comprimidos é uma dose maior do que um. Além disso, existem drogas passíveis de serem medidas no sangue. O exemplo mais comum é o lítio. É possível dosar a estimulação magnética. Já na estimulação elétrica, não é o que se vê. É uma corrente elétrica muito pequena que pode sofrer alterações até por questões anatômicas de cada paciente”, disse.

Brunoni agora está em pós-doutorado sênior na Universidade de Munique, na Alemanha, onde pretende terminar de analisar dados coletados de seu ensaio clínico.

“Coletamos muitos dados sanguíneos, genéticos e de neuroimagem durante o estudo e agora vou terminar de analisá-los e investigar se existe um perfil de pacientes que responde melhor ao tratamento. Clinicamente, a olho nu, não há, mas acredita-se que pacientes pouco refratários (que não tentaram tratamentos prévios) responderiam melhor. Também pretendo questionar os próprios parâmetros da estimulação para tentar descobrir se existe um tipo de depressão que responde melhor a esse tipo de tratamento”, disse.

O artigo Trial of Electrical Direct-Current Therapy versus Escitalopram for Depression (doi: 10.1056/NEJMoa1612999a), de Andre R. Brunoni, Adriano H. Moffa, Bernardo Sampaio-Junior, Lucas Borrione, Marina L. Moreno, Raquel A. Fernandes, Beatriz P. Veronezi, Barbara S. Nogueira, Luana V.M. Aparicio, Lais B. Razza, Renan Chamorro, Luara C. Tort, Renerio Fraguas, Paulo A. Lotufo, Wagner F. Gattaz, Felipe Fregni e Isabela M. Benseñor, pode ser lido por assinantes do New England Journal of Medicine em www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612999.

http://agencia.fapesp.br/contra_a_depressao_uso_de_medicamentos_e_melhor_que_o_de_corrente_eletrica_/25797/